Wewnątrznosowe leczenie Poly-IC zaostrza gruźlicę u myszy poprzez rekrutację płucną populacji monocytów / makrofagów dopuszczających patogeny ad 6

IFN typu I są klasą cytokin, które odgrywają główną rolę w regulacji infekcji wirusowej i zostały również zbadane jako możliwe mediatory odporności na inne typy patogenów, w tym mykobakterie. Niemniej jednak, podczas gdy pozytywne efekty IFN typu I w aktywacji komórek immunologicznych odnotowano w kilku raportach badających zakażenie M. tuberculosis in vitro, większość wcześniejszych badań wykazało szkodliwy wpływ tych cytokin na wynik zakażenia patogenem in vivo (11. 13). W niniejszym raporcie zajęliśmy się tą kwestią, oceniając wpływ silnego induktora IFN typu I, Poly-ICLC, na mysią M. tuberculosis. Nasze wyniki jasno wskazują, że leczenie tym lekiem dramatycznie zaostrza immunopatologię płuc w infekcji aerozolu M. tuberculosis, wynik związany z wytwarzaniem IFN typu I i zależną od CCR2 rekrutacją populacji monocytów / makrofagów, wysoce permisywnej dla wzrostu prątków. Ta ostatnia obserwacja jest zgodna z ostatnimi odkryciami, demonstrującymi główną rolę dla dynamiki makrofagów w określaniu losu infekcji mykobakteryjnej in vivo (26, 27). Jak opisano tutaj, donosowe podawanie Poly-ICLC wywoływało rozległą martwicę płuc u myszy zakażonych M. tuberculosis. Wcześniejsze badania w modelu mysich L. monocytogenes sugerowały ważną rolę zarówno endogennego, jak i egzogennego indukowanego IFN typu I w wyzwalaniu immunopatologii indukowanej infekcją (8, 9). Zatem myszy WT zakażone L. monocytogenesa, ale myszy z niedoborem Ifnabr wykazują ostre uszkodzenie wątroby, a ta odpowiedź jest znacznie zaostrzona, gdy myszy WT są leczone za pomocą Poly-IC. Te patologiczne skutki IFN typu I in vivo były zgodne z wcześniejszymi obserwacjami in vitro, pokazującymi, że prekondycjonowane makrofagi cytokin są bardziej podatne na indukowaną przez L. monocytogenes komórkową śmierć (28). W mysiej listeriozie indukcja typu I IFN jest również związana ze zwiększonym wzrostem bakterii, który prawdopodobnie będzie czynnikiem przyczyniającym się do obserwowanej patologii. Zwiększona ekspansja patogenów była również ważnym rezultatem opisanych tu eksperymentów, w których 2-logowy wzrost obciążenia gruźlicą M. obserwowano u myszy zakażonych ostrą infekcją poli-ICLCa. To stwierdzenie jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami wykazującymi rolę endogennego IFN typu I w promowaniu zakażenia M. tuberculosis (11. 13). W tych ostatnich badaniach udokumentowano również korelację między podatnością na IFNy typu I i zmniejszoną produkcją cytokiny Th1, co zostało zaproponowane jako możliwe wyjaśnienie obserwowanych efektów. W przeciwieństwie do tego zaostrzenie infekcji H37Rv przez traktowanie Poly-ICLC obserwowane w naszych doświadczeniach nie było związane z zaburzeniem odpowiedzi Th1, co oceniono na podstawie ekspresji T-bet i wytwarzania cytokin przez limfocyty T płucne. Kolejne eksperymenty ujawniły, że głównym celem efektów leczenia Poly-ICLC na zaostrzenie choroby był przedział komórek mieloidalnych w mysim modelu M. tuberculosis. Tak więc, płuca leczonych lekiem, zainfekowanych myszy wykazywały uderzający 4-krotny wzrost częstotliwości komórek CDllb + Gr1int, a tego samego nie obserwowano, gdy niezakażone zwierzęta były leczone za pomocą Poly-ICLC. Tę populację komórek scharakteryzowano dalej jako należącą do linii monocytów / makrofagów, w oparciu o dominującą ekspresję F4 / 80, MAC3, CD68 i CD115. Komórki o podobnym fenotypie CD115 + Gr1 + zostały opisane w różnych stanach zapalnych i zwykle charakteryzują się jako zapalne monocyty (29). Monocyty należące do tego podzestawu ulegają zmianom fenotypowym i funkcjonalnym w zależności od ich środowiska tkankowego, powodując wzrost na przykład DC wytwarzających TNF-a / iNOSy u myszy zakażonych patogenem (30) lub komórek supresorowych pochodzących z mieloidów w nowotworowych gospodarze (31. 33). W większości modeli chorób zakaźnych, zapalne monocyty były związane z obroną gospodarza, a nie z progresją choroby (29). Na przykład Gr1 + F4 / 80 + CD11b + CD11c. zapalne monocyty są rekrutowane do jelita podczas doustnej infekcji Toxoplasma gondii i ratują upośledzoną odporność na pasożyty obserwowane u myszy z niedoborem Ccr2 (29). Chociaż wiadomo, że zakażenie M. tuberculosis radykalnie zmienia różnicowanie monocytów w tkance płucnej (34), rola podtypów monocytów w oporności gospodarza na patogen jest słabo określona. Jak pokazano w niniejszym badaniu, podzbiór komórek CD11b + Gr1int nie ulega znacznemu rozszerzeniu w płucach nieleczonych myszy zakażonych M. tuberculosis. Niemniej jednak, komórki te mogłyby przyczynić się do kontroli bakterii, co sugeruje upośledzona odporność na M
[hasła pokrewne: przechowywanie dokumentacji medycznej, studia ratownik medyczny, usuwanie tatuażu warszawa ]
[hasła pokrewne: relewium, ada obrazy, aromactiv plastry ]