Podzbiór neutrofilów w ludzkim ogólnoustrojowym zapaleniu hamuje odpowiedź komórek T poprzez Mac-1 ad 7

Hipotezę tę potwierdza fakt, że zapalenie wywołuje stres immunologiczny, a jego mediatory, takie jak glukokortykoidy i katecholaminy, mogą mobilizować dojrzałe neutrofile (32). Wydaje się, że nie jest możliwe naśladowanie takich instrukcji i dojrzewania w tkankach in vitro, ponieważ neutrofile ex vivo ulegają szybkiej apoptozie w ciągu 24 godzin. Natomiast in vivo okres półtrwania krążących neutrofili jest znacznie dłuższy (około 3,75 dni), a okres półtrwania w tkankach neutrofilowych jest szacowany na 6- do 15-krotnie dłuższy niż w krążących neutrofilach (33, 34). ). Neutrofile uwalniane po ogólnoustrojowej prowokacji LPS wykazywały właściwości regulacyjne. Jest to zgodne z pojawiającą się koncepcją (35). Ostatnio opisano więcej funkcji regulacyjnych neutrofili. Wykazano, że mysie neutrofile wytwarzają IL-10, osłabiając obronę przeciwdrobnoustrojową (36). Ponadto w różnych mysich modelach raka, posocznicy i transplantacji stwierdzono, że neutrofile są częścią MDSC. Ta heterogenna grupa komórek, hamująca aktywację limfocytów, składa się głównie z niedojrzałych neutrofili i monocytów. Wymagana supresja arginaza I lub ROS (8, 37, 38). U ludzi z przerzutową chorobą nowotworową odnotowano supresję limfocytów za pośrednictwem arginazy I (10, 11). Arginaza I wyczerpuje mikrośrodowisko l-argininy, która jest niezbędna dla różnych funkcji komórek T. Jednak supresyjne neutrofile w tym badaniu hamowały proliferację limfocytów T poprzez lokalną produkcję H2O2. Sugerowano kilka mechanizmów do supresji limfocytów T przez H2O2, w tym zmiany powierzchniowej ekspresji tiolu, aktywacji NF-kB i utleniania kofiltry białka remodelującego aktynę (25, 26, 39, 40). Te eksperymenty polegały na dodawaniu różnych stężeń H2O2 do pożywki hodowlanej. W naszym modelu zaobserwowaliśmy krótką, bardzo zlokalizowaną i asynchroniczną produkcję H2O2 w synapsie immunologicznej. ROS może szybko zostać uwolniony przez obfitość molekuł, co powoduje bardzo krótki czas półtrwania. Uwolnienie H2O2 w synapsie immunologicznej, jak opisano w tym badaniu, może zatem zwiększyć wydajność regulacji immunologicznej za pośrednictwem H2O2. To miejscowe uwalnianie ROS na powierzchni komórek T, brak wykrywalnego zewnątrzkomórkowego uwalniania ROS neutrofili (Figura 5D) i brak zwiększonej apoptozy komórek T po supresji wywołanej neutrofilami (Figura 3D) sugerują, że neutrofile są zdolne do uwalniania ograniczonego ilość ROS dla celów regulacji immunologicznej. Rola ROS w tolerancji immunologicznej została wcześniej wykazana w modelach przewlekłego zapalenia (39). Jednak w tym ostatnim badaniu skupiono się na makrofagach, ponieważ, w przeciwieństwie do neutrofili, uważano, że komórki te uwalniają ograniczone ilości immunoregulujących ROS. Ponadto, badania dotyczące znaczenia kontaktu komórkowego skupiły się na interakcji między limfocytami a APC. Opisano supresyjne właściwości komórek dendrytycznych, które uniemożliwiają pełną aktywację limfocytów T przez aktywny Mac-1 (41). Rola ROS w tym badaniu nie została oceniona. Kuszące jest spekulować, że mechanizm pośredniczony przez Mac-1 i ROS w regulacji immunologicznej nie jest ograniczony do neutrofili i może reprezentować bardziej ogólny mechanizm regulacji immunologicznej przez komórki mieloidalne u ludzi, ponieważ zarówno ROS, jak i Mac-1 zostały oddzielnie. zaangażowane w regulację immunologiczną przez APC (39,41). Ponadto, rola H2O2 w supresji aktywacji limfocytów T opisana w tym artykule może częściowo tłumaczyć fenotyp hiperinflammacyjny obserwowany u pacjentów cierpiących na przewlekłą chorobę ziarniniakową, którzy nie mają oksydazy NADPH (42). Pomimo faktu, że interakcje limfocytów T z neutrofilami zostały opisane w narządach limfatycznych u myszy (43, 44), wciąż nie wiadomo, czy ludzkie neutrofile wchodzą do narządów limfoidalnych i wchodzą w bliski kontakt z limfocytami T. W wielu ostrych i przewlekłych stanach zapalnych w tkankach obecne są jednak neutrofile i limfocyty T. Ponieważ zapalenie neutrofilowe często powoduje uszkodzenie tkanki, indukowane neutrofilami hamowanie proliferacji komórek T może być niezbędne do ograniczenia aktywacji limfocytów T, a tym samym do utrzymania tolerancji w tych stanach zapalnych. Dokładna rola neutrofili w tolerancji immunologicznej u ludzi pozostaje do zbadania; jednak jasne jest, że związek neutrofili z guzami litymi jest szkodliwy dla wyniku choroby, prawdopodobnie przez tłumienie immunogennych odpowiedzi przeciwnowotworowych. Podsumowując, dostarczamy dowody na to, jak sądzimy, nowo odkrytego podzbioru ludzkich neutrofili, który może silnie tłumić odpowiedzi komórek T
[przypisy: najlepsze piosenki dla dzieci, usuwanie tatuażu warszawa, objawy nietolerancji pokarmowej ]
[podobne: multimed okopowa, diohespan forte, ile kalorii ma chleb orkiszowy ]