Obrazowanie PET makrofagów mózgu za pomocą obwodowego receptora benzodiazepinowego w modelu makaka neuroAIDS

Zakażenie HIV u ludzi i zakażenie małpim niedoborem odporności (SIV) u makaków powoduje zapalenie mózgu u około jednej czwartej zakażonych osobników i charakteryzuje się naciekiem mózgu z zainfekowanymi i aktywowanymi makrofagami. 1- (2-chlorofenylo) -N-metylo-N- (1-metylopropylo) -3-izochinolino-karboksyamid (PK11195) jest ligandem specyficznym dla obwodowego receptora benzodiazepinowego występującego w dużych ilościach na makrofagach i jest wyrażany w niskich poziomach w niezainfekowanym mózgu . Postawiliśmy hipotezę, że tomografia emisyjna pozytronowa (PET) z wyznakowaną węglem-11p formą R-enancjomeru PK11195 ([11C] (R) -PK11195) może obrazować makrofagi mózgu, a tym samym rozwój zapalenia mózgu in vivo. Wiązanie [11C] (R) -PK11195 oceniano w mózgu przy użyciu PET u 11 makaków zainfekowanych SIV, z których sześć wykazywało zwiększone wiązanie in vivo. Badanie poporodowe mózgu u tych sześciu makaków wykazało zapalenie mózgu, natomiast makaki, które nie wykazywały wzrostu wiązania [11C] (R) -PK11195, nie rozwinęły zapalenia mózgu wywołanego SIV. Tkanka mózgowa z makaków encefalitycznych SIV również wykazywała zwiększone wiązanie [3H] (R) -PK11195 w porównaniu z wiązaniem u makaków nie-fentalitycznych. Zwiększone wiązanie PK11195 w tkance mózgowej in vivo i po śmierci skorelowane było z liczebnością makrofagów, ale nie z astrocytami. Nasze wyniki sugerują, że obrazowanie PET [11C] (R) -PK11195 może wykrywać obecność makrofagów w zapaleniu mózgu SIV in vivo i może być użyteczne w przewidywaniu rozwoju zapalenia mózgu wywołanego wirusem HIV oraz w badaniach nad patogenezą i leczeniem otępienia HIV. Wprowadzenie Około jedna czwarta pacjentów z AIDS poddanych immunosupresji rozwinęła zaburzenie neurodegeneracyjne klinicznie scharakteryzowane jako kompleks demeniczny związany z HIV (1-4). Wczesne objawy neurologiczne wydają się być odwracalne; jednak później postępujący deficyt neurologiczny ustala się (5). Małpi model infekcji lentiwirusowej bardzo przypomina ludzką chorobę ze zmiennym odsetkiem zainfekowanych makaków rozwijających chorobę neurologiczną (6). Histopatologiczne cechy charakterystyczne zarówno wirusa HIV, jak i małpiego wirusa niedoboru odporności (SIV) (HIVE lub SIVE) obejmują obfite naciekanie tkanki mózgowej przez makrofagi, wielojądrowe komórki olbrzymie, grudki mikrogleju i okołonaczyniowe przewlekłe komórki zapalne (7, 8). Patogeneza neurodegeneracji jest nieznana. Obecne hipotezy wskazują na białka wirusowe i toksyny pochodzące zarówno z zakażonych HIV, jak i aktywowanych makrofagów, które powodują uszkodzenie neuronów (9). Do oceny zmian OUN związanych z infekcją lentiwirusową zastosowano kilka metod obrazowania (10-12). Podczas, gdy rentgenografia tomografia komputerowa została uznana za względnie niewrażliwą, obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) wykazało spektrum zmian, w tym nieprawidłowości istoty białej i atrofii mózgu u pacjentów z demencją zakażonych wirusem HIV (13. 18). Funkcjonalne badania obrazowe wykorzystujące emisyjną tomografię emisyjną (PET) z wyznakowanym fluorem-18f analogiem glukozy [18F] 2-fluoro-2-deoksyglukoza, tomografem emisyjnym z pojedynczym fotonem, spektroskopią rezonansu magnetycznego i funkcjonalnym rezonansem magnetycznym dały wciągający wgląd w lentiwirusy zakażenie, ale nie zaobserwowano ostatecznego związku pomiędzy nieprawidłowościami a wystąpieniem choroby neurologicznej (19. 23). Jeśli HIVE może być oceniony w trakcie życia, możliwe byłoby zidentyfikowanie rozwijających się uszkodzeń neurologicznych i monitorowanie skuteczności terapii przed rozwojem stałych deficytów. Ponieważ aktywowane i zainfekowane makrofagi są warunkiem sine qua non HIVE i SIVE (7, 9), możliwe jest monitorowanie progresji HIVE, jeśli możliwe jest monitorowanie obecności makrofagów in vivo. Ligandy znakowane radioaktywnie zostały ostatnio zsyntetyzowane, które selektywnie wiążą się z obwodowym receptorem benzodiazepinowym (PBR), który jest obficie eksprymowany na makrofagach mózgu (24, 25). Pochodna izochinolinokarboksyamidowa 1- (2-chlorofenylo) -N-metylo-N- (1-metylopropylo) -3-izochinolino-karboksyamid (PK11195) jest specyficznym ligandem dla PBR. Ponieważ PBR ulega ekspresji tylko na niskim poziomie w normalnym mózgu, kilka badań in vitro i in vivo zbadało, czy PK11195 można stosować do znakowania radioaktywnego makrofagów aktywowanych w OUN. Badania autoradiograficzne wykazały zwiększone wiązanie [3H] (R) -PK11195 (gdzie R oznacza R-enancjomer PK11195) z makrofagami w szerokim zakresie chorób neurologicznych, takich jak stwardnienie rozsiane i eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu (26, 27), udar (28) i uraz mózgu (29). W kilku badaniach wykorzystano PET z oznaczoną węglem-11p, R-enancjomerową formą PK11195 ([11C] (R) -PK11195) do wykrywania aktywowanych makrofagów w OUN u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (26, 27, 30), Rasmussen zapalenia mózgu (31), opryszczkowego zapalenia mózgu (32), choroby Alzheimera (33) i atrofii wielu układów (34)
[hasła pokrewne: centrum medyczne bazarowa, tabletki na erekcję bez recepty, usuwanie tatuażu warszawa ]
[przypisy: aromactiv plastry, excedrin migrastop opinie, test ciążowy quixx ]