GSK-3 jest centralnym regulatorem patologii związanych z wiekiem u myszy

Starzenie jest regulowane przez konserwatywne szlaki sygnałowe. Rodzina kinaz serynowo-treoninowych z syntezą glikogenu 3 (GSK-3) reguluje kilka z tych szlaków, ale rola GSK-3 w procesie starzenia się jest nieznana. Tutaj pokazujemy przedwczesną śmierć i przyspieszenie patologii związanych z wiekiem u globalnej myszy K0 Gsk3a. Myszy KO rozwinęły hipertrofię serca i dysfunkcję skurczu, jak również rozerwanie sarcomere i uderzającą sarkopenię w mięśniu sercowym i szkieletowym, co jest klasycznym odkryciem w procesie starzenia. Zaobserwowaliśmy również ciężkie zwyrodnienie wakuolowe mięśniaków i dużych agregatów rurowych w mięśniach szkieletowych, zgodnie z zaburzonym klirensem nierozpuszczalnych resztek komórkowych. Inne układy narządów, w tym jelito, wątroba i układ kostny, również wykazywały patologie związane z wiekiem. Mechanistycznie stwierdziliśmy znaczącą aktywację mTORC1 i związaną z tym supresję markerów autofagii u myszy KO. Utrata GSK-3a, albo przez hamowanie farmakologiczne, albo delecję genu Gsk3a, hamowała autofagię w fibroblastach. Hamowanie mTOR uratowało ten efekt i odwróciło ustalone patologie w mięśniach poprzecznie prążkowanych myszy KO. Zatem GSK-3. jest krytycznym regulatorem mTORC1, autofagii i starzenia. W przypadku jej braku starzenie / starzenie się ulega przyspieszeniu w wielu tkankach. Strategie utrzymania GSK-3. aktywność i / lub hamowanie mTOR u osób starszych może opóźnić pojawianie się patologii związanych z wiekiem. Wprowadzenie Starzenie się jest zwykle definiowane jako postępująca utrata funkcji, której towarzyszy zmniejszenie płodności i zwiększenie śmiertelności wraz z wiekiem (1). Jest to złożony proces biologiczny kontrolowany przez wiele czynników genetycznych, epigenetycznych i środowiskowych. Aby wyjaśnić, w jaki sposób dojrzewanie występuje na poziomie molekularnym, zaproponowano wiele teorii, ale jak dotąd nie powstała teoria jednocząca. Istnieją cztery główne teorie, które są szerzej akceptowane. (a) Teoria strat telomerów sugeruje, że skracanie telomerów stanowi wewnętrzny mechanizm komórkowy, prowadzący do akumulacji uszkodzeń DNA i aktywacji punktów kontrolnych uszkodzeń DNA w starzejących się komórkach. Aktywacja punktów kontrolnych uszkodzeń DNA w odpowiedzi na dysfunkcję telomerów powoduje indukcję starzenia się komórek (2. 4). (b) Teoria mutacji somatycznych stwierdza, że proces starzenia przebiega, jeśli mutacje somatyczne i inne formy uszkodzenia DNA przekraczają zdolność do naprawy DNA (5). (c) Teoria mitochondriów sugeruje, że akumulacja mutacji w DNA mitochondrialnym z wiekiem upośledza produkcję ATP, powodując upośledzenie bioenergetyki (4). (d) Teoria akumulacji odpadów sugeruje, że starzenie się wynika z gromadzenia się uszkodzonych białek lub zbędnych lub dysfunkcyjnych organelli ze względu na związane z wiekiem upośledzenie procesów degradacyjnych, w tym system ubikwityna-proteasom, a zwłaszcza autofagia za pośrednictwem lizosomu (6, 7). ). Podano, że wiele zachowanych szlaków sygnałowych i białek regulatorowych reguluje długość życia i tempo starzenia organizmów eukariotycznych. Obejmują one, ale nie wyłącznie, szlak insuliny / IGF-1, szlak mTOR, szlak sygnalizacji WNT i szlak sygnalizacji p53 / sestriny. Kaskada sygnalizacyjna insuliny / IGF-1 obejmuje insulinę / IGF-1, receptor insuliny / IGF-1 / DAF-2, substrat receptora insuliny / IGF-1 (IRS), fosfatydyloinozytolową 3-kinazę, kinazę białkową zależną od 3-fosfoinozytydu. 1, AKT / PKB i czynnik transkrypcyjny FOXO / DAF-16 (8, 9). Wielokrotne mutacje w składowych tego szlaku sygnałowego wydłużają okres życia, np. Mutacje w DAF-2 lub IRS podwajają długość życia C. elegans (10). To wydłużenie okresu życia obserwuje się także u heterozygotycznych myszy KO IGF-1 (mutanty null nie są zdolne do życia) (11) oraz u myszy bez receptora insuliny w tkance tłuszczowej (12). Kinaza mTOR jest kluczowym aminokwasem i czujnikiem odżywczym, który stymuluje wzrost i blokuje szlaki ratunkowe, takie jak autofagia, gdy zapasy energii są obfite (13). mTOR wywiera swoje działanie poprzez fosforylację białka (4E-BP1) wiążącego eukariotyczne białko inicjujące 4E . (wiążące eIF4E), które hamuje translację mRNA 5. -kaps (główny mechanizm translacji) przez wiązanie i inaktywację eIF4E. Fosforylacja 4E-BP1 prowadzi do uwalniania eIF4E, umożliwiając rozpoczęcie translacji (14). Oprócz 4E-BP1, mTOR reguluje także translację przez kinazę S6. Hamowanie szlaku mTOR zwiększa długość życia u wielu gatunków, od drożdży po myszy (15, 16). Doniesiono ostatnio, że zwiększona sygnalizacja WNT jest silnym aktywatorem biogenezy mitochondrialnej i generacji ROS, co prowadzi do uszkodzenia DNA i przyspieszenia starzenia komórkowego w komórkach pierwotnych (17). p53 jest dobrze ugruntowanym czynnikiem transkrypcyjnym, o właściwościach przeciwrakowych (18)
[hasła pokrewne: badanie elektrofizjologiczne, endoproteza stawu biodrowego a renta, betaserc opinie ]
[więcej w: jak długo gotować ciecierzycę, betaserc opinie, rowatinex cena ]