GSK-3 jest centralnym regulatorem patologii związanych z wiekiem u myszy ad

Wiadomo, że Sestriny, które są docelowymi genami p53, chronią komórki przed różnymi urazami poprzez działanie jako przeciwutleniacze, zmniejszając w ten sposób akumulację ROS. Sestriny działają również jako inhibitory sygnalizacji TORC1, zapobiegając przyspieszonemu starzeniu się i rozwojowi patologii związanych z wiekiem (19. 21). Klotho został zidentyfikowany jako. Starzejący się supresor. u myszy (22). Usunięcie klotho wydaje się prowadzić do przyspieszonego starzenia u myszy, częściowo z powodu zwiększonej sygnalizacji WNT (23). Rodzina kinaz serynowo-treoninowych syntazy glikogenu 3 (GSK-3) została po raz pierwszy zidentyfikowana jako negatywny regulator syntazy glikogenu, enzymu ograniczającego szybkość w syntezie glikogenu (24). Rodzina składa się z 2 izoform,. i y, które są w 98% identyczne w obrębie domen kinazy, ale różnią się zasadniczo pod względem ich sekwencji końca N i C. W przeciwieństwie do większości kinaz białkowych, GSK-3 jest zazwyczaj aktywny w niestymulowanych komórkach i jest hamowany w odpowiedzi na różne wejścia (25). Ponieważ fosforylacja substratów za pośrednictwem GSK-3. Zazwyczaj prowadzi do hamowania tych substratów, wynik netto hamowania GSK-3 jest zazwyczaj funkcjonalną aktywacją jego substratów w dół. Niewiele enzymów wywiera tak szeroki wpływ regulacyjny na funkcje komórkowe jak GSK-3. Ponad 50 celów zostało sfosforylowanych przez GSK-3, w tym enzymy metaboliczne, cząsteczki sygnałowe, białka strukturalne i czynniki transkrypcyjne. Nic więc dziwnego, że GSK-3 odgrywa ważną rolę w licznych szlakach sygnałowych, które regulują różne procesy komórkowe (26-30). Co ważne, zauważyliśmy, że wiele czynników omówionych powyżej, które regulują starzenie, zostało uregulowanych przez GSK-3, w tym ścieżki sygnalizacyjne WNT, insuliny / IGF-1, mTOR i p53. W niniejszym artykule przedstawiamy pierwsze badania wykazujące przyspieszony rozwój patologii związanych z wiekiem w mięśniach poprzecznie prążkowanych (serce i mięśnie szkieletowe – nasze główne skupienie), ale także w jelitach, wątrobie i stawach (kości i chrząstki) w Gsk3a Mysz KO. Te fenotypy są związane ze skróconą żywotnością. Uważamy, że dowody sugerują, że GSK-3. to nowy regulator starzenia, który opóźnia patologie związane z wiekiem w wielu różnych tkankach. Nasze badania, w tym te z ewerolimusem, inhibitorem mTOR, sugerują niepohamowaną aktywność mTOR jako kluczowy czynnik wpływający na starzenie się przy braku GSK-3. i sugerują, że upośledzenie autofagii za pośrednictwem mTOR jest krytycznym zdarzeniem niższego rzędu sprzyjającym starzeniu. Wyniki Skrócona żywotność myszy GK3a KO. Zdecydowaliśmy się skupić na GSK-3. w dużej mierze z powodu przypadkowej obserwacji, że myszy GK3a KO zdawały się umierać wcześniej niż organizmy z miotu WT. Aby ustalić, czy tak było, zastosowaliśmy analizę Kaplana-Meiera do kohorty myszy. Obserwowaliśmy myszy w wieku 57 KO i 30 WT, z codzienną obserwacją zgonów. Niedogodność przeżycia u myszy KO jako pierwsza stała się statystycznie istotna w wieku 534 dni (76,3 tygodnia) (P = 0,04, Figura 1). Procent przeżycia po zakończeniu badania (24 miesiące lub 104 tygodnie) wynosił 42,1% dla myszy KO i 73,3% dla myszy WT (P = 0,011). Podczas gdy trudno jest dokładnie określić przyczynę zgonu, ze względu na znaczące zmiany w wielu układach narządów, z uwagi na bardzo głębokie nieprawidłowości serca obserwowane u myszy KO (patrz poniżej), zakładamy, że zdecydowana większość zgonów była na poziomie sercowym pochodzenie. Figura Analiza przeżycia u myszy Gsk3a KO i WT. Łączne krzywe przeżycia w n = 57 Gsk3a KO i n = 30 WT myszy. Analiza przeżycia Kaplana-Meiera potwierdza skrócony okres życia myszy GK3a KO. Procent przeżycia po zakończeniu badania (24 miesiące) wynosił 42% dla myszy GK3a KO i 73% dla myszy WT (P = 0,01). Przerost serca, dysfunkcja skurczowa, upośledzona relaksacja rozkurczowa i starzenie u myszy GK3a KO. Następnie zbadaliśmy serca myszy GK3a KO. Wcześniej informowaliśmy, że ta mysz doświadczała spontanicznego przerostu mięśnia sercowego, rozpoczynającego się po 6 miesiącu życia (31). W celu przedłużenia linii czasu, przebadaliśmy myszy kontrolne KO i miotu na 3, 6, 12 i 24 miesiące. Warto zauważyć, że nie zaobserwowaliśmy żadnych zmian w statusie fosforylacji lub całkowitych poziomach GSK-3. u myszy WT w tym przedziale wiekowym (Suplementowa Figura 1, materiał uzupełniający dostępny online z tym artykułem; doi: 10.1172 / JCI64398DS1). Po raz pierwszy potwierdziliśmy, że myszy KO miały więcej przerostu po 6 miesiącach, ale z czasem to się pogarszało, czy to w oparciu o bezpośrednie oznaczenie ciężaru serca, czy oznaczenie echokardiograficzne (Figura 2, A (D)). Co bardziej uderzające, dysfunkcja skurczowa i relaksacja rozkurczowa, określone przez inwazyjne monitorowanie hemodynamiczne, były znacznie gorsze u myszy KO (Figura 2, E. G)
[więcej w: telefon zaufania darmowy, aromactiv plastry, najlepsze piosenki dla dzieci ]
[podobne: relewium, ada obrazy, aromactiv plastry ]