GSK-3 jest centralnym regulatorem patologii związanych z wiekiem u myszy ad 7

Obserwowaliśmy znaczny wzrost ROS w sercu i mięśniach szkieletowych myszy KO, a to może sprzyjać starzeniu. Powiedział, że nie jest jasne, jak skreślenie GSK-3. może doprowadzić do zwiększenia produkcji ROS, a określenie mechanizmu wykracza poza zakres tej pracy. Dysponujemy jednak danymi mechanistycznymi dotyczącymi rozregulowania dwóch kluczowych ścieżek, z których obie znacząco rzutują na autofagię. Inaktywacja mutacji w białkach IRS, centralnych komponentach szlaku sygnałowego insuliny / IGF-1, przedłuża okres życia u różnych gatunków. Doniesiono, że IRS-1 jest fosforylowany przez GSK-3a, co prowadzi do jego ubikwitynacji i degradacji proteasomalnej (41), i istotnie obserwowaliśmy znaczący wzrost ekspresji IRS-1 w sercu myszy GK3a KO. Jednakże nie wydawało się to prowadzić do zwiększenia aktywności kluczowych czynników w dół w szlaku IRS-1, w tym w przypadku Akt. Tak więc aktywacja Akt nie wydaje się być głównym mechanizmem, przez który autofagia jest osłabiona u myszy KO. Jednak drugim mechanizmem, który pokazujemy jako krytyczny dla starzejących się fenotypów, jest utrata bezpośredniej regulacji mTORC1 przez GSK-3. w myszy KO. Wykazano, że hamowanie szlaku mTOR zwiększa długość życia i spowalnia patologie związane ze starzeniem. GSK-3, działając poprzez TSC2, prowadzi do hamowania mTORC1 (42). Nasze opublikowane dane potwierdziły zwiększoną aktywność mTORC1 u młodej (~ 4-miesięcznej) myszy GK3a KO (31), a ta różnica między myszami WT i KO jest przesadzona wraz z wiekiem (43). Ta niepohamowana aktywacja mTORC1 prowadzi do głębokiego hamowania autofagii (fig. 8 i pozycje 44, 45). Każdy z 3 ocenianych przez nas autofagii, beclin-1 (ATG6), LC3-I / II i p62, był wyraźnie rozregulowany, a wszystkie wskazują na upośledzoną autofagię. Beclin-1 jest niezbędny do rozpoczęcia tworzenia autofagosomu, ale był praktycznie nieobecny w naszych badaniach immunohistochemicznych. LC3, ssakowy homolog drożdży ATG8, jest zarówno markerem, jak i efektorem autofagii. Gdy autofagia jest zablokowana, poziomy LC3-I wzrastają, a poziomy LC3-II zmniejszają się i było to uderzająco obserwowane u myszy KO, w porównaniu z myszami WT, w szczególności gdy myszy KO były w wieku. W końcu, p62 ulega degradacji w wyniku autofagii, a wzrost ekspresji u myszy KO, szczególnie z wiekiem, jest również zgodny z upośledzoną autofagią. Patrząc na nasze odkrycia zarówno w mięśniach szkieletowych, jak iw sercu, które demonstrują niezdolność myszy KO do usuwania uszkodzonych i dysfunkcyjnych mitochondriów i innych zanieczyszczeń, uważamy, że upośledzenie autofagii jest kluczowym mechanizmem promującym starzenie się myszy KO. W rzeczywistości nie znaleźliśmy w literaturze przykładów tak wyraźnego rozregulowania tych markerów autofagii, z wyjątkiem tych scenariuszy, w których zastosowano manipulację czynnikami bezpośrednio regulującymi autofagię. Chociaż autofagię należy postrzegać jako zjawisko strumienia (i rzeczywiście stwierdziliśmy uderzające zmiany w strumieniu autofagicznym po delecji lub hamowaniu GSK-3a), nasze odkrycia oraz te z udziałem inhibitora mTOR, ewerolimus (patrz poniżej), silnie wspierają rozregulowanie autofagia jako główny czynnik patologii mięśnia sercowego i mięśni szkieletowych. Warto wspomnieć, że autofagia również odgrywa ważną rolę w utrzymaniu masy mięśni szkieletowych (46). Patologie przedstawione w tym badaniu, które wykorzystywały specyficzną dla mięśni szkieletowych delecję genu autofagii, Atg7, przypominają te obserwowane w naszych badaniach w sercu i mięśniach szkieletowych. W każdym razie nasze badania wyraźnie sugerują, że zwiększona aktywacja mTOR po usunięciu GSK-3. jest podstawowym mechanizmem i końcową wspólną ścieżką, podsumowującą wiele danych wejściowych, które prowadzą do upośledzenia autofagii i głębokich zakłóceń w różnych tkankach. Wniosek ten jest najlepiej potwierdzony w badaniach, w których inhibitor mTOR, ewerolimus, był chroniony przed progresją patologii związanych z wiekiem w sercu i mięśniach szkieletowych młodszych myszy i uderzająco odwracał te patologie związane z wiekiem u starszych myszy. Wyraźnie sugeruje to, że podczas gdy Ścieżka IRS-1 / Akt jest rozregulowana u myszy GK3a KO, jej rola w fenotypach mięśni serca i mięśni szkieletowych jest niewielka. Wspierając ten wniosek, nie stwierdziliśmy wzrostu fosforylacji T1462, miejsca fosforylacji Akt na TSC2. Ostatnio, Lin i in. (47) zgłosili, że GSK-3 może, w pewnych okolicznościach (tj. Wycofanie czynnika wzrostu), regulować autofagię, wyniki, które wydają się być zgodne z naszymi wnioskami. Jednakże, w przeciwieństwie do delecji genu, Lin i in. zastosowano nieselektywne inhibitory drobnocząsteczkowe i LiCl do hamowania GSK-3
[patrz też: przechowywanie dokumentacji medycznej, multimed okopowa, taniec użytkowy kroki ]
[przypisy: multimed okopowa, diohespan forte, ile kalorii ma chleb orkiszowy ]