Gas1 jest modyfikatorem holoprosencephaly i genetycznie współdziała z dźwiękowym jeżem

Holoprosencephaly (HPE) jest klinicznie niejednorodną anomalią rozwojową wpływającą na OUN i twarz, w której embrionalny przodomózgowie nie dzieli się na odrębne połówki. Liczne loci genetyczne i czynniki środowiskowe są zaangażowane w HPE, ale mutacja w genie sonicznego hedgehog (Shh) jest ustaloną przyczyną zarówno u ludzi, jak i myszy. Jako zatrzymujący wzrost. Swoisty (Gas1) koduje glikoproteinę błonową uprzednio zidentyfikowaną jako antagonista Shh w somicie, analizowaliśmy fenotyp czaszkowo-twarzowy myszy z docelową delecją Gas1. Gas1. /. u myszy wystąpiła mikrofaza HPE, w tym hipoplazja śródnabłonkowa, zespolenie siekaczy przedosiowych i rozszczep podniebienia, oprócz poważnych wad ucha; jednak całkowita integralność przodomózgowia pozostała nienaruszona. Te defekty wiązały się z częściową utratą sygnału Shh w komórkach w pewnej odległości od źródła transkrypcji, co sugeruje, że Gas1 może wzmacniać sygnalizację hedgehog na wczesnej twarzy. Utrata pojedynczego allelu Shh w Gas1. /. tło znacznie zaostrzyło fenotyp czaszkowo-twarzowej linii środkowej, dostarczając dowodów genetycznych, że Shh i Gas1 oddziałują. Ponieważ ludzki GAS1 mapuje chromosom 9q21.3. Q22, region wcześniej związany z rozszczepem podniebienia niesympamicznego i wrodzoną głuchotą, nasze wyniki ustalają GAS1 jako potencjalne locus dla kilku ludzkich wad twarzoczaszki. Wprowadzenie Holoprosencephaly (HPE) jest klinicznie niejednorodną wadą rozwojową OUN, w której embrionalny przodomózgowia lub prosensphalon nie dzieli się na odrębne połówki (1, 2). Podstawowa deformacja mózgu może mieć głęboki wpływ na rozwój linii środkowej twarzy. W najcięższej formie HPE, przodomózgowie pozostają jako pojedynczy niepodzielony pęcherzyk i występuje cyklopia, z pojedynczym okiem linii pośrodkowej usytuowanym poniżej prymitywnego nosa lub trąbki i rozcięciem linii środkowej wargi i podniebienia. Jednak stopień nasilenia różni się zarówno wadami mózgu, jak i cechami twarzoczaszki, nawet pomiędzy członkami tego samego rodowodu. W przypadku mikroformalnego HPE łagodniejsze cechy twarzoczaszki, takie jak hypoteloryzm oczny, agenezja przedwłośniczkowa i samotny środkowy siekacz szczęki (SMMCI) mogą występować przy braku wad w OUN (3). Etiologia HPE jest złożona, z uwzględnieniem zarówno czynników środowiskowych, jak i genetycznych (4). Cukrzyca matczyna, spożycie alkoholu lub narkotyków oraz zaburzenia w metabolizmie cholesterolu były powiązane z HPE (5, 6), natomiast zidentyfikowano wiele kandydujących genów u ludzi, w tym soniczny jeż (SHH) (7, 8). Sygnał Shh jest niezbędny dla prawidłowego rozwoju wczesnego przodozgałęzia, ponieważ transkrypty są wyrażane w mesendodermie płytki wstępnej (9, 10) i są wymagane do tworzenia struktur linii środkowej brzusznej. Shh. /. myszy mają otocephaly, z tylko jednym pęcherzykiem przedniej części mózgu i cyklopią (11). Ponadto zidentyfikowane mutacje w ludzkim SHH sugerują rolę zarówno w rodzinnym, jak i sporadycznym HPE (7, 8) i stanowią znaczną część przypadków demonstrujących dziedziczone autosomalnie dziedziczenie tego stanu (12). Co ciekawe, spektrum fenotypowej ciężkości charakterystycznej dla HPE można zobaczyć w połączeniu z identycznymi mutacjami w SHH, nawet wśród członków tego samego rodowodu (8). Mutacja SHH może również prowadzić do SMMCI w uzębieniu pierwotnym lub wtórnym, występującym jako izolowany zespół (12, 13) lub jako manifestacja HPE (14). Shh jest członkiem rodziny jeżowatych cząsteczek sygnałowych kręgowców i jest niezbędny do normalnego rozwoju wielu regionów w zarodku (15). Wszechstronność Shh znajduje odzwierciedlenie w złożonej ścieżce sygnałowej, z unikalnymi mechanizmami generowania, dystrybucji, odbioru i wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału (16). Odbiór w komórkach docelowych zachodzi za pośrednictwem bezpośredniej fizycznej interakcji z białkiem domeny transmembranowej Patched1 (Ptc1) (17); w stanie spoczynkowym Ptc1 hamuje transdukcję, która jest tylko łagodzona przez wiązanie ligandu (18). Ta aktywność hamująca jest pośrednia, poprzez lokalizację błony za pośrednictwem Ptc1 i fosforylację Smoothened (Smo), receptora sprzężonego z białkiem G, którego aktywność jest niezbędna do transdukcji sygnału (19). Ponieważ Ptc1 jest również bezpośrednim celem transkrypcji sygnalizacji, aktywność szlaku jest zatem buforowana przez względną dostępność związanego i niezwiązanego receptora na powierzchni komórki (20, 21). U kręgowców sygnalizacja zachodzi i jest interpretowana głównie za pośrednictwem czynników transkrypcyjnych Gli (Gli1 (3li) poprzez duży kompleks wewnątrzkomórkowych mediatorów. Gli2 i Gli3 działają zarówno jako aktywatory, jak i represory i są głównymi przekaźnikami aktywności sygnałowej Shh (22. 24)
[patrz też: proste kroki taneczne, jak długo gotować ciecierzycę, studia ratownik medyczny ]
[hasła pokrewne: sanostol tran, menostop, len mielony odtłuszczony ]