Gas1 jest modyfikatorem holoprosencephaly i genetycznie współdziała z dźwiękowym jeżem ad

Gli1 jest jedynym aktywatorem i specyficznym celem transdukcji Shh, ale odgrywa rolę drugorzędną w sygnalizacji (23, 25). Dokładne zdarzenia, które pośredniczą w odbiorze Shh na powierzchni komórek odbiorczych, nie są w pełni zrozumiałe. Jednakże zidentyfikowano kilka białek związanych z błoną plazmatyczną, które mogą wiązać Shh i regulować aktywność szlaku u kręgowców. Należą do nich Megalin, receptor lipoproteinowy o małej gęstości (26), białka z domenami transbłonowymi powtórzeń Ig / fibronektyna III Cdo i Boc (27, 28) oraz białko interferujące z błoną glikoproteinową (29, 30) i zatrzymanie wzrostu. specyficzny (Gaz 1, odnośnik 31). Gas1 koduje glikoproteinę błonową związaną z glikozylo-fosfatydylo-inozytolem, która jest represjonowana w odpowiedzi na Shh i została uprzednio wykazana in vitro, aby mieć antagonistyczny wpływ na sygnał Shh u somitów (31). Ludzki homolog myszy Gas1 mapuje się z chromosomem 9q21.3. Q22 (32), locus wcześniej związany z wieloma ludzkimi zaburzeniami, które obejmują defekty w obrębie regionu twarzoczaszki, w tym malformację typu Chiari typu I (OMIM 118420, pozycja 33), autosomalna dominacja i nadmierna głuchota neurosensoryczna (OMIM 606705 i OMIM 600974 odpowiednio, pozycje 34, 35) i niesympotropowa rozszczep warga z rozszczepem podniebienia lub bez (36). Co więcej, trisomia mozaiowa 9 została powiązana zarówno z HPE (37), jak i defektami linii pośrodkowej twarzy przy braku wady wrodzonej mózgu (38). W związku z tym przeanalizowaliśmy fenotyp czaszkowo-twarzowy myszy generowanych z ukierunkowaną mutacją Gas1 i odkryliśmy, że wykazują cechy związane z mikroformą HPE. Brakowało rozwoju w okolicy szczękowej, zespolenia siekaczy przedosiowych, rozszczepu podniebienia wtórnego i anomalii przysadki; jednak komory śródmózgowia pozostały nietknięte. Niespodziewanie, defekty te były związane z brakiem transfekcji Shh w populacjach komórek w pewnej odległości od źródła transkrypcji, co sugeruje, że funkcja Gas1 może również wzmacniać sygnalizację na wczesnej twarzy. Rzeczywiście, utrata pojedynczego allelu Shh na zmutowanym tle Gas1 znacząco pogorszyła fenotyp czaszkowo-twarzowej linii środkowej, co sugeruje, że Shh i Gas1 oddziałują genetycznie. Wyniki Mutanty Gas1 mają microform HPE związany z wieloma defektami twarzoczaszki. Newborn Gas1. /. myszy wykazują meftalię i brak pigmentacji siatkówki; mimo że jest mniejszy, morfologia brutto Gas1. /. Głowy wydają się normalne (39). Na mieszanym podłożu CD1-129Sv myszy te są żywe do dorosłości, podczas gdy na mieszanym tle 129Sv-C57BL / 6 większość umiera w ciągu 3 dni od urodzenia. Po urodzeniu stwierdzono, że całkowita morfologia mózgu jest normalna w obu liniach zmutowanych w porównaniu z Gas1 + /. Myszy WT (39,40). Ze względu na przypuszczalne powiązanie między funkcją Gas1 i sygnalizacją Shh (31), jak również ze wzorem ekspresji (41) i powiązaniem ludzkiego locus GAS1 z anomaliami twarzoczaszki, przeanalizowano okołoporodową ontogenezę szkieletu czaszkowo-twarzowego w 129Sv-C57BL / 6 Gas1 . /. myszy. Widoczne były krwawoczułe (w tym zarówno neurobranialne i spanchnocranialne), jak i defekty dermatocrą.owe, szczególnie wzdłu. linii środkowej i ucha wewnętrznego, ale obejmujące wszystkie 3 pierwotne kapsułki czuciowe (nosowe, optyczne i otyczne, Figura 1, A i B). Te defekty linii środkowej różniły się stopniem nasilenia, począwszy od obustronnego rozszczepu podniebienia wtórnego do nieobecności opracowanych przedmiesiączkowych procesów podniebiennych lub niepowodzenia procesów podniebiennych podniebiennego i podniebiennego aż do zespolenia w linii pośrodkowej. Przedpowietrza były hipoplastyczne, a zmienna synostoza występowała w linii pośrodkowej, a towarzyszyła temu obecność pojedynczej korony siekacza przedosiowego w obrębie kości ogonowej. Podczas gdy zewnętrzne nozdrza były opatentowane, chrząstki torebki nosowej również wykazywały defekty linii środkowej, takie jak brak opracowanych chrząstek paraseptalnych (Figura 1, C i D). Ryc. Objawy kardiologiczne związane z okołoporodowym gazem1. /. czaszka. (A) Porównanie WT i Gas1. /. czaszki różnie zabarwione na kości (czerwone) i chrząstki (niebieskie) wykazały zmniejszoną wielkość Gazy1. /. czaszka. (B) Norma basalis z WT i Gas1. /. czaszki. Niebieskie strzałki wskazują na brak filarów optycznych w Gas1. /. mysz; żółte strzałki podświetlają Gas1. /. rozszczep podniebienia; czarna strzałka wskazuje na fenestrację Gazu 1. /. baza neurochraniczna; zielone strzałki wskazują dysmorficzne pierścienie ektotympaniczne; a białe strzałki oznaczają brak otworu hipoglossalnego. (C i D) Powiększone widoki norma basalis podniebiennego i podszczytowego podniebienia WT (C) i 2 Gas1. /. (D) noworodki bez w pełni rozszczepionych podniebień
[patrz też: sok z malin przepis babci, najlepsze piosenki dla dzieci, jak przygotować się do badania usg jamy brzusznej ]
[więcej w: multimed okopowa, diohespan forte, ile kalorii ma chleb orkiszowy ]