Gas1 jest modyfikatorem holoprosencephaly i genetycznie współdziała z dźwiękowym jeżem ad 7

Kapsułki donosowe i związane z nimi skostniałe skostnienia uległy drastycznemu zmniejszeniu, bez prawidłowych manifestacji linii środkowej. Przedpiersia były hipoplastyczne, synostatyczne i pozbawione zębów. Boczne przedłużenia od podstawy neurochanialnej zostały przerwane, ala temporali były hipoplastyczne, blaszki zastoinowe nie zdołały właściwie zainwestować chrząstki ala, a ektopowe preotyczne chrzęstne filary rozciągały się w kierunku crista parotica kapsułki na uszy (Figura 7, A. D ). Chrząstka Meckela była skrócona i pozbawiona męskiego końca. Zamiast tego, bliższy koniec był nieco rozwidlony, widocznie dzielony przez dysmorficzną proksymalną zębodół i ektopowe kostnienie, które zdawało się być duplikacją bliższego obrazu proksymalnej zębiny, która obejmowała proces kłykciowy z wtórną chrząstką i zębodołem molowym. W odsierzu dalszym brakowało spojenia, ponieważ był on synostatyczny w poprzek linii środkowej i zawierał pojedynczy dolny siekacz (ryc. 7, C i E). Uszkodzone elementy kłosa środkowego nie rozwinęły się (młoteczek i kowadło) lub były reprezentowane przez chrząstkową pozostałość (strzemiączka). Związane z nią elementy dermatokanałowe, kości ektopowo-żylne i kości belgijskich również nie uformowały się. Kości łuskowate zostały przemianowane i rozdzielone na odrębne części zrogowaciałe i łuskowate (Figura 7F). Łącznie dane te wykazują znaczne pogorszenie fenotypu czaszkowo-twarzowego linii środkowej z utratą pojedynczego allelu Shh w Genie 1. /. tło. Dyskusja HPE, rozszczep podniebienia i wrodzona głuchota to 3 najczęstsze anomalie czaszkowo-twarzowe, które dotykają populacje ludzi. Zarówno rozszczep podniebienia, jak i wrodzona głuchota mają częstość urodzeń około na 1000 (47,48), podczas gdy HPE obserwuje się u na 10 000. 20 000 żywych urodzeń i na 250 podczas embriogenezy, co powoduje, że jest to najczęstsza przyczyna nieprawidłowości w mózgu u ludzi (1, 49). W wielu przypadkach etiologia tych stanów pozostaje nieznana; jednakże locus 9q21,3 q22 był wcześniej związany zarówno z głuchotą neurosensoryczną (34, 35), jak i rozszczepem podniebienia niesympatycznego (36), podczas gdy mozaikowata trisomia 9 była powiązana z HPE (37) i izolowanymi defektami linii pośrodkowej twarzy ( 38). Biorąc pod uwagę, że ludzki gen GAS1 znajduje się w tym locus, zbadaliśmy konsekwencje utraty funkcji Gas1 za pomocą modelu myszy. Gas1 pierwotnie zidentyfikowano jako gen silnie eksprymowany w linii komórek fibroblastów utrzymywanych w warunkach zatrzymania wzrostu (50); koduje glikoproteinę błonową, która in vitro jest implikowana jako inhibitor progresji cyklu komórkowego (51, 52), uczestnik ekscytotoksycznej śmierci komórek neuronalnych (53) i negatywny regulator Shh (31, 43) .Jednak, Gas1 . /. myszy nie wykazują uogólnionego nadmiernego wzrostu lub progresji nowotworu: podczas gdy Gaz1 negatywnie reguluje proliferację siatkówki (39), jest on w rzeczywistości wymagany do normalnej proliferacji poporodowej w regionach móżdżku (40). Podobnie, fenotyp tych zwierząt nie wskazuje na nadmierną transfekcję sygnału Shh. Kończyny rozwijają się z małymi autoportretami, brakującymi paliczkami i syndactyly przedniej cyfry, ale jest to wtórne do wadliwej proliferacji w wierzchołkowej ektodermalnej grani (54). Gaz wykazuje także strukturalną homologię do GFR-y. receptor dla rodziny ligandów GDNF (GFL), zdolny do niezależnego wiązania receptora kinazy tyrozynowej i zakłócania sygnalizacji (55). Dlatego wydaje się, że Gaz1 ma wiele funkcji, wpływających na cykl komórkowy w sposób zależny od kontekstu komórki i potencjalnie wchodzących w interakcje z kilkoma szlakami sygnałowymi. Nasze odkrycia sugerują, że Gas1 może również działać wspólnie podczas sygnalizowania Shh zarówno w początkowych procesach twarzowych, jak i rozwijającym podniebieniu. Gaz wykazuje koekspresję z Ptc1 w domenach obwodowych aktywności sygnału za pośrednictwem Shh; to w tych regionach zmniejsza się sygnalizacja w gazie 1. /. myszy. Jest to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, że aktywna forma sygnalizacyjna Shh może wiązać Gas1 (31). Wiadomo, że ta interakcja zachodzi poprzez wspólny interfejs z interfejsem dla Ptc1, zachęcając do spekulacji, że Gas1 może działać jako koreceptor, prezentując Shh białku Ptc w regionach koekspresji (56). Jednak nasze obecne dane są niespójne z wcześniejszymi doniesieniami, że aktywność Gas1 może osłabiać mitogenną odpowiedź na sygnał Shh w somitycznym i obniżonym indukowaniu Ptc1 w izolowanym mezenymie diastemy szczęki (31, 43). Jednak te przeciwne obserwacje można wyjaśnić w kontekście endogennych poziomów białka Ptc1 i Gas1, które mogłyby mieć silny wpływ na sygnał wyjściowy
[hasła pokrewne: duszniki zdrój sanatorium, nużeniec ludzki objawy, endoproteza stawu biodrowego a renta ]
[podobne: skrecenie stawu skokowego, nużeniec ludzki objawy, isoprinosine cena ]