Dominująco odziedziczył hiperinsulinizm wywołany mutacją receptora sulfonylomocznika typu 1 ad 9

Mutacja SUR1-E1506K prowadzi do zmniejszenia, ale nie do całkowitej utraty kanałów KATP. Zgodnie z fenotypem klinicznym zmutowane kanały są niewrażliwe na hamowanie metaboliczne, ale są aktywowane przez diazoksyd. Nasze wyniki pokazują, że MgADP nie jest w stanie stymulować zmutowanej aktywności kanału. Ten efekt został odnotowany dla innych mutacji CHI i może częściowo leżeć u podstaw niezdolności hamowania metabolicznego do stymulowania aktywności kanału KATP (35). Mutacja E1506K leży w drugiej domenie wiążącej nukleotyd (NBD) SUR1, położonej dalej od motywu Walker B. W innych transporterach ABC motyw ten bierze udział w wiązaniu jonu Mg2 + nukleotydów Mg (36). Mutacja sąsiedniej reszty asparaginianowej (D1505) również znosi stymulujące działanie Mg-nukleotydów (MgADP, MgATP) i zapobiega aktywacji kanału KATP przez hamowanie metaboliczne w nienaruszonych komórkach (25, 35). Dlatego wydaje się prawdopodobne, że mutacja E1506K CHI znosi aktywację metaboliczną poprzez zmniejszenie wiązania Mg2 + z motywem Walkera SUR1, a tym samym zaburza interakcje Mg-nukleotyd. Jest dobrze ustalone, że aktywacja diazoksydu kanałów K-K komórki P wymaga obecności nukleotydu Mg (MgATP lub MgADP) na powierzchni błony komórkowej wewnątrzkomórkowej (37, 38). Nic więc dziwnego, że mutacje NBD1 lub NBD2, które znoszą potencjalny wpływ MgADP, mogą osłabić aktywację diazoksydu (25, 39). Dlatego interesujące jest to, że diazoksyd był w stanie aktywować kanały Kir6.2 / SUR1-E1506K, pomimo utraty stymulacji MgADP. Podobne obserwacje zaobserwowano dla innej mutacji CHI (14769R w NBF2) (25) i dla rekombinowanej mutacji w motywie Walker A z NBD2 z SUR1 (K11384M) (25). Zjawisko to leży u podstaw zdolności diazoksydu do zmniejszania wydzielania insuliny u pacjentów z tą mutacją. Nasze wyniki sugerują, że SUR1-E1506K nie wywiera dominującego negatywnego wpływu na SUR1 typu dzikiego. Zamiast tego, ilość prądu wytwarzanego, gdy SUR1 i SUR1-E1506K ulegają ekspresji w tym samym oocytzie, odpowiada stężeniu wstrzykniętego mRNA SUR1. Nasze wyniki nie pozwalają nam określić, czy istnieją kanały heteromeryczne zawierające zarówno podjednostki SUR typu dzikiego, jak i zmutowane; jeśli jednak kanały heteromeryczne są żywe, nasze dane sugerują, w jakim stopniu są aktywowane przez hamowanie metaboliczne, są proporcjonalne do liczby podjednostek SUR1, które zawierają. Wszystkie zgłoszone do tej pory mutacje CHI są dziedziczone w sposób recesywny, co sugeruje, że 50% redukcja w prądzie KATP komórek p jest niewystarczająca do wytworzenia depolaryzacji błony wystarczająco dużej, aby spowodować nieuregulowane wydzielanie insuliny. Dlatego jest nieco zaskakujące, że mutacja E1506K, która powoduje 50% zmniejszenie amplitudy prądu, gdy koeksprymowana jest z SUR1 typu dzikiego w stosunku 1: 1, wykazuje dominujące dziedziczenie. Chociaż jest możliwe, że poziom ekspresji zmutowanych SUR może być różny, gdy heterologicznie ulega ekspresji w oocytach Xenopus i komórkach ssaków, nie wydaje się prawdopodobne, aby mutacja E1506K miała dominujący negatywny wpływ na. komórki, gdy nie występuje w oocytach Xenopus. Przyczyna dominującego dziedziczenia mutacji E1506K pozostaje niejasna. Jest jednak możliwe, że powstaje on z genetycznego imprintingu, co powoduje słabą ekspresję dziedzicznie odziedziczonego allelu SUR1 typu dzikiego. Konsekwencje mutacji E1506K i poprzednio zgłoszonej fińskiej mutacji założycielskiej V187D różnią się zarówno in vivo, jak i in vitro. Mutacja V187D powoduje lekooporną postać CHI, która wymaga pankreatektomii, podczas gdy forma CHI związana z E1506K dobrze reaguje na leczenie diazoksydem. Łącznie te dwie mutacje wyjaśniają podstawy genetyczne około 58% (22/38) fińskich przypadków CHI. Różnicowanie tych dwóch postaci choroby ma ogromne znaczenie w podejmowaniu decyzji klinicznych. W przypadku mutacji E1506K, leczenie diazoksydem powinno być leczeniem z wyboru, podczas gdy pacjenci z mutacją V187D będą wymagać leczenia chirurgicznego. Podsumowując, znaleźliśmy rodowód, w którym dziedziczona mutacja SUR1 powoduje diazoksydową formę CHI. Mutacja ta predysponuje do późniejszego rozwoju niedoboru insuliny i cukrzycy, wykazując, że łagodne defekty genetyczne w kanałach KATP z komórkami a mogą być przyczyną cukrzycy dorosłych. Podziękowania Dziękujemy P. Kärkkäinen, R. Laitinen, E. Ruotsalainen i L. Uschanoff za fachową pomoc techniczną; V. Ollikainen za pomoc eksperta w zakresie analizy powiązań; i B. Glaser o pomoc w analizie sekwencji promotora SUR1 Badania te były wspierane przez Fundację Badań Pediatrycznych (H. Huopio i T. Otonkoski), Yamanouchi Research International, Wellcome Trust i British Diabetic Association (F. Ashcroft). J. Kere jest badaczem Centrum Doskonałości w zakresie Genetyki Chorób Akademii Fińskiej. T. Otonkoski był laureatem Międzynarodowej Nagrody Kariery dla Juvenile Diabetes Foundation. J. Rahier był wspierany przez grant J.4594.99 z FRSM, Bruksela, Belgia.
[hasła pokrewne: przechowywanie dokumentacji medycznej, telefon zaufania darmowy, sok z malin przepis babci ]
[więcej w: test ciążowy quixx, skrecenie stawu skokowego, nużeniec ludzki objawy ]